Vědci chtějí zastavit metastazování nádorů pomocí již schválených léčiv

Rakovina je hlavní příčinou úmrtí po celém světě. Podle alarmujících odborných predikcí by její výskyt měl během dvaceti let vzrůst téměř o polovinu. Hlavním problémem přitom není samotný agresivní růst rakoviny, ale spíše invaze a metastáze, které jsou zodpovědné za většinu úmrtí. Výzkumný projekt pod vedením Daniela Zichy, v rámci výzkumné skupiny Experimentální Biofotonika a Centrální laboratoře Biofotonika na CEITEC VUT proto zkoumá, jestli některá z léčiv, schválených pro jiné účely, nemají vedlejší účinek v podobě zpomalení, nebo dokonce zastavení šíření nádorových buněk.

Pro zkoumání používají vědci holografický mikroskop, který jim umožňuje sledovat migraci těchto buněk s vysokou přesností. Výhodou použití již schválených léků je, že mohou být nasazeny pacientovi okamžitě, čímž se obchází zdlouhavý proces schvalování.

Na projektu, který financuje GAČR, spolupracujete s centrem BIOCEV, jak jste k němu dospěli?

Problematikou se zabývám od roku 1985, tedy již čtyřicet let. S kolegy z centra máme společný zájem na studiu metastazování a naše vědecké přístupy, jako je světelná mikroskopie, se překrývají. Vzájemně se doplňujeme a naše spolupráce vedla k myšlence požádat o grant. V BIOCEVu se zaměřují na fluorescenční metody 3D, zatímco my používáme 2D holografickou interferenční mikroskopii pro kvantitativní měření fází. Tato technika nám umožňuje přesněji měřit chování buněk, byť na menší škále. To znamená, že oni provedou větší screening, vytipují kandidáty a my je detailně ověříme. Společně se pak zapojíme do výzkumu mechanismů – jak to vlastně funguje.

Když se bavíme o holografickém zobrazování, mám si to představit tak, že se vám nádor zobrazí? Vidíte jeho hologram?

Nádor je třírozměrný, to zatím ještě neumíme rutinně. Co však umíme velmi dobře, je zobrazování jednotlivých buněk, které se oddělí z fragmentu nádoru a jsou na pevném substrátu – na krycím sklíčku. Buňka se rozprostře a my ji zobrazíme ve dvourozměrném průmětu. Vidíme přesně obrysy, rozložení hmoty, a díky této mikroskopické metodě, která je kompatibilní s živými buňkami, můžeme pozorovat dynamiku – jak se buňka pohybuje a dělí. Protože přesně měříme rozložení hmoty, můžeme integrací zjistit celkovou hmotu buňky a sledovat, jak se zvětšuje a roste.

Ve výzkumu chcete používat léčiva, která se používají k léčbě jiných nemocí. Kolik jich otestujete? A jaké typy?

Vzhledem k tomu, že obě skupiny se již delší dobu zabývají problematikou migrace nádorových buněk, víme z literatury a vlastního výzkumu, jaké jsou molekulární mechanismy potřebné pro migraci. Snažili jsme se tedy vytipovat léky, u kterých jsou alespoň nějaké náznaky nebo je známo, že mohou tyto procesy ovlivňovat. Konzultovali jsme to také s odborníky na farmakologii. Máme vytipovaných 180 léčiv, některá z nich mají větší šanci, že budou účinná, jiná menší. Pokud bude projekt úspěšný, můžeme studii rozšířit.

Proč jste se rozhodli otestovat už schválená léčiva?

Existují případy, kdy se ukázalo, že některé léky můžou pozitivně ovlivňovat nejen to, na co byly primárně určeny. Například lék Antabus, který byl původně vyvinut pro léčbu alkoholismu, má vedlejší účinky, které jsou nyní využívány při léčbě rakoviny. Tento princip je známý a už několikrát přinesl užitek lidstvu. Koncept použití léčiv pro ovlivnění migrace nádorových buněk přišel od našeho spolupracovníka, profesora Jana Brábka. On zavedl termín migrastatika, analogicky k cytostatikům. Profesor Brábek tento termín vymyslel a je hlavní osobou v této oblasti. My jsme spoluřešitelé projektu.

V jaké fázi je výzkum?

Už jsme začali s testováním léčiv – nejprve je zkoušíme na etablovaných buněčných liniích, se kterými se jednoduše pracuje. Jedná se o nádorové buňky, které byly odebrané z pacienta už před delší dobou a jsou etablované v buněčné kultuře, takže jsou nesmrtelné a rostou v podstatě pořád. Pracovali jsme teď například s nádorovými buňkami ze 70. let.

Cílem projektu tedy není zničit pomocí léčiv nádor, ale zpomalit, ideálně zastavit šíření nádoru, a tedy tvorbu metastáz?

Přesně tak. Pokud vím, tak je to jediný projekt, což je až překvapující, protože je to celkem jednoduchá myšlenka a velmi užitečná, protože jak na něco přijdeme, tak to může lékař okamžitě dát pacientovi. Takže se vyhýbáme tomu zdlouhavému procesu schválení nového léčiva, což by trvalo 10, 15 let a miliony a miliony dolarů.

Proč se zaměřujete na metastáze?

Když se buňky jenom dělí, rostou a tvoří nové, nádor se zvětšuje pouze v jednom orgánu na jednom místě. To je pro pacienta méně nebezpečná situace, kterou chirurg může řešit odstraněním nádoru. Nejvíce nebezpečné a to, co zabíjí nejvíce pacientů s nádory, je metastazování. Když se nádor začne šířit, chirurg už nemůže všechny metastázy odstranit, zvlášť pokud jsou rozptýlené a difuzní. Proto se v našem projektu zaměřujeme na migraci a šíření nádorových buněk, protože toto není v léčbě dostatečně zohledněno. Překvapuje nás, že veškerý vývoj chemoterapie se zaměřuje na zastavení dělení buněk a jejich zničení, ale zda léčiva ovlivňují migraci, to nikoho nezajímalo. A nezajímá ani dnes, což je překvapivé, ale bohužel je to tak. Je daleko jednodušší vyvinout něco, co buňku zabije, než něco, co ovlivní její migraci, protože je potřeba velmi jemný zásah. Není to jako udeřit buňku kladivem, aby zanikla. Aby se buňka pohybovala pomaleji nebo rychleji, je třeba jen malé modifikace.

Takže by léčiva mohla sloužit jako podpůrná léčba? Pacient zjistí, že má nádor a začne brát léčiva proti jeho šíření?

Ano, to je ta myšlenka. A mohlo by to být i opačně, že stávající léčby budou doplněk k tomuto důležitému aspektu, protože metastazování je víc nebezpečné a může se zhoršit v průběhu standardní léčby. Při chirurgickém zákroku chirurg přesně neví, kam až nádor sahá. Snaží se odstranit co nejvíc, ale nemůže zasáhnout blízké důležité orgány. Může se tedy stát, že nějaké nádorové buňky zůstanou. Při operaci vzniká rána, podobně jako když se člověk řízne doma nožem. Rána se musí zahojit, což stimuluje proliferaci a migraci buněk, aby ránu zacelily. Tento proces hojení je však špatný pro člověka s rakovinou, protože když zůstanou nějaké nádorové buňky, budou ještě více stimulovány k růstu a migraci. Takže kdybychom měli nějaké léčivo, které zastaví migraci, určitě by bylo zajímavé tím překrýt operaci. Třeba to nasadit už před ní.

Jak zajistíte, že budou léčiva cílit na migraci nádorových buněk, nikoli těch zdravých?

To je předmětem našeho výzkumu. Vzhledem k tomu, že se jedná o schválené léčivo, víme, že nebude mít dramatický vliv na migraci buněk, které chceme, aby migrovaly. Migrující buňky v těle jsou především součástí imunitního systému. Když se do rány dostane infekce, musí tam dorazit bílé krvinky, aby ji vyčistily. Nechceme inhibovat bílé krvinky, což bohužel chemoterapie dělá, protože je zabíjí. Bílé krvinky jsou rychle se dělící buňky v kostní dřeni, a chemoterapie je ničí. V podstatě je to hra, jestli vydrží déle pacient nebo nádor. A tohle by mohlo být šetrnější.

Migrují všechny typy rakoviny stejně? Nebo bude potřeba vytipovat na každý druh jiná léčiva?

Mohlo by to být různé, protože rakovina je soubor onemocnění, která mají společné rysy, ale také určité odlišnosti. Takže specializace se dá očekávat. Potenciálně by mohly být potřebné různé kombinace léčiv. Vše směřuje k personalizované léčbě, což je další obrovské pole, do kterého bychom chtěli v budoucnu vstoupit – kdy se zjistí, co to je za typ nádoru, co to je za typ člověka (= genetika) a předepíše se mu koktejl léčiv. Do té doby chceme podchytit nějaké základní, obecné mechanismy, které by pokryly poměrně velkou část případů.

Na CEITEC VUT vedete novou Centrální laboratoř Biofotonika, čím je specifická?

Naším hlavním nástrojem je holografický mikroskop s nekoherentním zdrojem světla. To znamená, že zdrojem není laser jako v případě levnějších verzí, ale LED osvětlovač, který umožňuje interferenční obrázky přesnější než v případě laseru. To je klíčové pro eliminaci vlivu prachu a optických nepřesností na výsledný obrázek. Tento unikátní mikroskop vyvinutý v laboratoři Radima Chmelíka je jediným svého druhu na světě. Používáme ho od prvního prototypu a nyní pracujeme s nejnovějším modelem, který mají ještě v Praze, Německu, Anglii a Řecku. Ve skupině nás zajímají živé buňky – jak se chovají, jak migrují. Naše laboratoř je i servisní, takže podporujeme i projekty dalších lidí jak z akademie, tak komerční sféry.

Autor/ka: Kristýna Filová